Sindromul Leigh și Mutația m.8993T>G

Ștefi se confruntă cu o afecțiune neurodegenerativă rară și complexă: Sindromul Leigh. Această boală genetică, ce afectează modul în care celulele corpului produc energie, prezintă provocări majore în viața lui Ștefi și a familiei noastre, necesitând îngrijire și sprijin continuu.

Ce Este Sindromul Leigh?

Sindromul Leigh (sau Encefalopatia Necrozantă Infantilă Subacută) este o tulburare genetică progresivă și severă, care afectează predominant sistemul nervos central (creierul și măduva spinării). Practic, este o boală mitocondrială, ceea ce înseamnă că afectează mitocondriile – acele ‘centrale energetice’ minuscule din interiorul aproape fiecărei celule a corpului.

Cum funcționează? Mitocondriile sunt responsabile pentru transformarea alimentelor pe care le consumăm în energie (sub formă de ATP) pe care celulele o folosesc pentru a funcționa. În Sindromul Leigh, din cauza unor mutații genetice, mitocondriile nu pot produce suficientă energie. Atunci când celulele nu primesc suficientă energie, ele nu pot funcționa corect și, în cele din urmă, pot fi deteriorate sau pot muri. Celulele din creier și din mușchi sunt deosebit de vulnerabile, deoarece necesită o cantitate foarte mare de energie.”

Simptomele și Impactul Sindromului Leigh

Simptomele Sindromului Leigh pot varia, dar adesea apar în primele luni sau ani de viață și progresează rapid. Ele reflectă modul în care lipsa de energie afectează diferite părți ale corpului, în special creierul:

Regresie în dezvoltare: Copiii pot pierde abilități motorii sau cognitive pe care le-au dobândit anterior (de exemplu, nu mai pot merge, vorbi sau controla mișcările capului).
Probleme de mișcare: Slăbiciune musculară severă (hipotonie), probleme de coordonare (ataxie), mișcări involuntare (distonie) sau spasticitate.
Dificultăți de alimentație: Supt slab, vărsături frecvente, dificultăți de înghițire (disfagie), ducând la incapacitatea de a crește și de a se dezvolta normal.
Probleme respiratorii: Respirație neregulată, episoade de apnee (pauze în respirație), care pot fi periculoase.
Acidoză lactică: Acumularea de acid lactic în sânge, care poate agrava starea generală.
Probleme oculare: Mișcări anormale ale ochilor (nistagmus), vedere slabă.
Afectarea altor organe: În unele cazuri, pot fi afectate și inima (cardiomiopatie) sau alte organe.

Pentru Ștefi, aceste simptome se manifestă printr-o dependență constantă de îngrijire, terapii intensive și monitorizare medicală strictă, afectând fiecare aspect al vieții sale cotidiene.

MT-ATP6, m.8993T>G p.ATP6:(Leu156Arg)

Boala lui Ștefi este cauzată de o mutație specifică în ADN-ul mitocondrial (mtDNA), la nivelul genei MT-ATP6. Această mutație este denumită m.8993T>G și are o consecință semnificativă asupra funcționării proteinelor celulare:

m.8993T>G: Aceasta înseamnă că la poziția 8993 în codul genetic al ADN-ului mitocondrial, o ‘literă’ (baza timină – T) a fost înlocuită cu o altă ‘literă’ (guanină – G).

p.ATP6:(Leu156Arg): Această modificare la nivelul ADN-ului duce la o schimbare crucială în proteina esențială pe care o produce gena MT-ATP6. Mai exact, aminoacidul Leucină (Leu) la poziția 156 din proteină este înlocuit cu Arginină (Arg). Această modificare structurală afectează profund capacitatea mitocondriilor de a produce energie.

Importanța Procentului de Heteroplasmie: 95.9%

Ceea ce este deosebit de important în cazul lui Ștefi este gradul de heteroplasmie: 95.9%.

Heteroplasmia este un termen care descrie faptul că, în celulele lui Ștefi, nu toate mitocondriile sunt afectate. Însă, un procent de 95.9% înseamnă că aproape 96% din moleculele de ADN mitocondrial conțin această mutație.

Corelația cu severitatea bolii

Pentru mutația m.8993T>G, există o corelație directă între gradul de heteroplasmie și severitatea bolii. Un procent atât de mare de ADN mitocondrial mutant (peste 90%) este puternic asociat cu o formă severă a Sindromului Leigh, cu debut precoce și o progresie rapidă a simptomelor neurologice. De altfel, procentul de peste 90% este cel care distinge Sindromul Leigh de o altă afecțiune cauzată de aceeași mutație, dar cu un grad mai mic de heteroplasmie (Sindromul NARP).

ANALIZA GENETICĂ - CENTOGENE GERMANIA

ANALIZA GENETICĂ - BLUEPRINT FINLANDA

Ce sunt Mitocondriile?

Imaginați-vă celula ca pe un oraș aglomerat. În acest oraș, mitocondriile sunt echivalentul centralelor electrice. Sunt organite celulare minuscule, dar extrem de importante, prezente în aproape toate celulele eucariote (adică celulele cu nucleu, cum ar fi cele ale animalelor, plantelor, ciupercilor și protistelor).

Rolul lor principal este de a produce majoritatea energiei necesare celulei sub forma unei molecule numite ATP (adenozin trifosfat). Acest proces se numește respirație celulară sau fosforilare oxidativă. Fără ATP, celulele nu pot îndeplini funcțiile vitale – de la contracția musculară și transmiterea semnalelor nervoase, până la sinteza proteinelor și diviziunea celulară.

Caracteristici cheie ale Mitocondriilor:

Au propriul ADN: Spre deosebire de majoritatea organitelor celulare, mitocondriile au propriul lor material genetic, un ADN circular, numit ADN mitocondrial (mtDNA), separat de ADN-ul din nucleul celulei.
Se replică independent: Mitocondriile se pot diviza și înmulți independent de ciclul celular al celulei gazdă.
Membrană dublă: Au două membrane – una externă, netedă, și una internă, pliată în numeroase cute numite “criste”, care măresc suprafața pentru producția de energie.
Moștenire maternă: ADN-ul mitocondrial este moștenit aproape exclusiv de la mamă.

Apariția Mitocondriilor: Teoria Endosimbiotică

Una dintre cele mai fascinante și larg acceptate teorii despre apariția mitocondriilor este Teoria Endosimbiotică. Această teorie explică modul în care celulele complexe de astăzi (eucariote) au evoluat din organisme mai simple (procariote).

Cum s-a întâmplat?

1. Cu miliarde de ani în urmă: Se crede că acum aproximativ 1.5 până la 2 miliarde de ani, Pământul era populat de celule simple (procariote), care nu aveau un nucleu bine definit sau organite complexe. Exista o celulă eucariotă ancestrală (sau o formă primitivă de celulă care avea deja nucleu, dar încă nu mitocondrii) și o bacterie aerobă (care folosea oxigenul pentru a produce energie).

2. Înghițirea (Endocitoza): La un moment dat, celula eucariotă ancestrală a “înghițit” o bacterie aerobă. Acest proces se numește endocitoză sau fagocitoză. În mod normal, celula gazdă ar fi digerat bacteria.

3. Relația de Simbioză: Însă, în acest caz special, în loc să fie digerată, bacteria înghițită a supraviețuit în interiorul celulei gazdă. Mai mult, a început o relație reciproc avantajoasă, de simbioză:
Beneficiul pentru celula gazdă: Bacteria, fiind aerobă, era foarte eficientă în producția de energie folosind oxigenul, lucru pe care celula gazdă nu-l putea face la fel de bine. Energia produsă de bacterie a devenit disponibilă pentru celula gazdă.
Beneficiul pentru bacterie: Bacteria a primit un adăpost sigur și nutrienți din partea celulei gazdă.

4. Evoluția în Organit: De-a lungul a milioane de ani, această bacterie “locatară” și-a pierdut treptat majoritatea genelor care nu mai erau necesare (deoarece celula gazdă le furniza), păstrându-le doar pe cele esențiale pentru funcția sa de producător de energie. Astfel, a evoluat dintr-o bacterie independentă într-un organit specializat al celulei gazdă: mitocondria.

Dovezi în sprijinul Teoriei Endosimbiotice:

Există numeroase dovezi care susțin această teorie:

ADN propriu: Mitocondriile au propriul ADN circular, similar cu cel al bacteriilor, nu liniar ca ADN-ul nuclear.
Ribozomi proprii: Au ribozomi proprii, care sunt mai mici și seamănă cu cei bacterieni, nu cu cei eucariotici.
Înmulțire prin fisiune: Mitocondriile se divid prin fisiune binară, un proces similar cu cel al diviziunii bacteriene.
Structura membranei: Membrana lor internă seamănă mai mult cu membrana unei bacterii decât cu membranele altor organite eucariote.
Secvențe genetice: Analizele genetice arată că ADN-ul mitocondrial este cel mai înrudit cu cel al bacteriilor din grupul Rickettsiales (un tip de bacterii parazite intracelulare).

Această teorie explică nu doar apariția mitocondriilor, ci și, într-un mod similar, apariția cloroplastelor (organitele care realizează fotosinteza în plante). Este un exemplu remarcabil al modului în care cooperarea biologică poate duce la evoluția unor forme de viață mai complexe și mai eficiente.